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辽宁明确科技类校外培训机构设置标准******

　　辽宁明确科技类校外培训机构设置标准

　　不得收取超3个月或60课时的费用

　　本报讯（记者刘玉）辽宁省科技厅与省教育厅近日联合印发《辽宁省科技类校外培训机构设置标准（试行）》 ，明确了培训机构举办者和从业人员应具备 的条件，并对培训机构设立的课程 、使用教材、培训时间和收费项目等提出要求 。

　　辽宁规定 ，举办科技类校外培训机构 的社会组织 、企业或个人应当具有相应的经济能力，不得以任何形式借办科技类培训之名开设学科类课程 ，中小学校不得举办或参与举办培训机构。

　　校外培训机构专职教学 、教研人员原则上不低于机构从业人员总数 的50%。面向中小学生 的线下培训 ，每班次专职教学人员原则上不低于学生人数 的2%；面向3周岁以上学龄前儿童 的线下培训 ，每班次专职培训人员原则上不低于儿童人数 的6% 。被纳入“校外培训机构从业人员黑名单”管理的人员以及中小学 、幼儿园在职教师（含教研员）不得从事相关培训工作 。

　　在收费管理方面 ，辽宁要求培训机构明码标价，公开培训内容 、培训时长、收费项目、收费标准等信息，预收费须全部进入本机构收费专用账户，不得变相收取时间跨度超过3个月或60课时 的费用 。同时，培训时间不得和当地中小学校教学时间相冲突 ，合理利用节假日开展培训 ，结束时间不得晚于当日20:30。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ，有哪些信息值得关注 ？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷 ，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了 。

　　你或身边人正在用 的某些药物 ，很有可能就来自他们 的贡献 。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一 、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖 ，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关 。

　　1998年，已经 是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年 ，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物 。

　　虽然相关药物的工业化 ，让现代医学取得了巨大的成功 。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建 的难度也在指数级地上升 。

　　虽然有的化学家， 的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能 。

　　有机催化 是一个复杂 的过程，涉及到诸多 的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品 。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高 ，这还 是一个极其费时 的过程 ，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4] 。

　　点击化学 的确定也并非一蹴而就的 ，经过三年 的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学” ，实质上是通过链接各种小分子 ，来合成复杂 的大分子 。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想 ，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力 的化学家，它通过少数 的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类 的，她总 是会用一些精巧的催化剂，利用复杂 的反应完成合成过程 ，人类的技术比起来 ，实在 是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程 ，人类几乎 是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了 ，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中 。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造 的难度，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有 的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体 。

　　在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂 的化合物 。

　　其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家 的配图，可谓 是形象生动[5] [6] ：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发 ，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法 。

　　他的最终目标 ，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上 ：

　　反应必须 是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水) ，且容易移除

　　可简单分离 ，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应 是能在水中进行 的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力 是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔 ：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现 。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而 是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家 。

　　为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大 的分子库，囊括了数十万种不同 的化合物 。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用 的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分 的化学构件 。过去的研发 ，生产三唑 的过程中 ，总是会产生大量 的副产品 。而这个意外过程 ，在铜离子 的控制下 ，竟然没有副产品产生 。

　　2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应 。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华 的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分 ，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位 。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新 的维度 。

　　她解决了一个十分关键 的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的 。

　　这便是所谓 的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关 。

　　20世纪90年代，随着分子生物学 的爆发式发展 ，基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析 。

　　当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年 的时间。

　　后来 ，受到一位德国科学家 的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们 的结构 。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有 的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正 是一种叠氮化物，点击化学 的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖 的结构 。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想 。

　　就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔 的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度 的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年 ，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。

　　2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成） ，由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱，更 是运用到了肿瘤领域 。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物 。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖 ，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」 的翻译 ，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后是很朴素 的原理。一个是如同卡扣般的拼接 ，一个是可以直接在人体内 的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻 的领域 ，或许对人类未来还有更加深远 的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图 ：赵筱尘 巫邓炎）