新华全媒+|一位高铁列车长 的62个闹钟******
“重点旅客到站 。”1月9日17点45分，随着一阵闹铃声响起，列车长郎茜快速扫一眼手机提示，快步向8号车厢方向走去……
33岁 的郎茜是中国铁路上海局集团有限公司南京客运段值乘D2281次列车的列车长 。这趟复兴号列车由南京南站发至深圳北站，运行里程超1930公里 ，途经江苏、上海 、浙江 、福建 、广东等5个省市 。
9日是春运开启的第三天，D2281次列车运送旅客4780人次，大量乘客挎着大包小包踏上归乡旅途。“这是疫情防控政策进一步优化调整后的首次春运 ，旅客数量激增，也对我们做好服务提出了更高要求。”郎茜说，这是她经历的第13次春运。“进入春运后，我 的闹钟设置明显变多了 。”
1月9日，郎茜等待列车到站协助盲人夫妇安全下车 。新华社记者季春鹏 摄
临近傍晚 ，郎茜得知一对盲人夫妇将在漳州诏安到站，便提前设置闹钟重点关注。快到站时她将夫妇俩引导至车门处方便下车 。“三年没回家过年了 ，感谢你们，终于到家了！”盲人旅客陈景山说。郎茜与安全员将陈景山夫妇小心搀扶下车，送到诏安站值班员手中 ，随后值班员将引导这对夫妇出站与家人会合 。
这一幕是郎茜值乘服务 的一个小缩影。2013年，郎茜走上列车长岗位 。每逢工作当天凌晨4点30分，她就被第一个闹铃声唤醒 ，快速起床洗漱 ，随后开启一天 的值乘工作 。去年10月起她开始值乘D2281 ，新线路需要学习的地方多 ，她便尝试动态“闹钟法”帮助自己快速适应。
1月9日，郎茜在列车上服务旅客。新华社记者季春鹏 摄
“手机闹铃成了我最好的‘小秘书’。”郎茜说 ，她手机里的闹钟在设置界面不停增增减减 ，零碎地记录下一天工作 的众多细节 ，最多时一趟列车值乘下来设置过62个闹钟。“当时只想着千万不能忘了旅客 的需求 ，后来一看手机才发现，闹钟设置了好几页。”郎茜说。
1月9日，郎茜展示她设置过 的部分闹钟 。新华社记者季春鹏 摄
踏上列车 ，郎茜先巡查车厢 。她从第一节开始认真检查，查看灭火器有效期，按下厕所冲水按钮看水压，查看卫生间 是否消毒 ，听听广播音量是否合适……每一个细节都不能忽视，当所有车厢检查完毕，车站开始响起旅客放行广播。
“旅客安全出行是我们最大的责任，作为一名列车长，首先要把好安全关，做好现场作业和安全卡控，确保列车和旅客安全。”郎茜说 。
“D2281的开行便利了许多往返长三角与珠三角的旅客。”郎茜说 。6号车厢的乘客王磊是潮汕一家医美机构市场部 的负责人 ，因为美容仪经销商在常州 ，王磊每月都要往返长三角与珠三角。由于美容仪较大，上车时郎茜就帮助王磊收起大件行李柜的隔板 ，同时协调其他乘客摆放好大件行李。
下午6点10分，郎茜 的闹铃又响了。5分钟后，她便与另一位乘务员协助王磊把美容仪在潮汕站安全送下了车。车门缓缓关上，郎茜向王磊挥手致意 ，转身又投入到紧张 的工作中 。（记者刘兆权 、何磊静 、杨丁淼）
诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖 的高冷，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一 、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关 。
1998年，已经 是手性催化领军人物 的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年 ，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化 ，让现代医学取得了巨大的成功 。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有 的化学家 ，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子 ，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂 的过程 ，涉及到诸多 的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还 是一个极其费时的过程 ，甚至最后可能还得不到理想的产物 。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4] 。
点击化学 的确定也并非一蹴而就的 ，经过三年的沉淀，到了2001年 ，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子 ，来合成复杂 的大分子 。
夏普莱斯之所以有这样 的构想 ，其实也 是来自大自然 的启发 。
大自然就像一个有着神奇能力 的化学家，它通过少数 的单体小构件，合成丰富多样 的复杂化合物 。
大自然创造分子的多样性 是远远超过人类的 ，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程 ，人类的技术比起来 ，实在是太粗糙简单了 。
大自然 的一些催化过程，人类几乎 是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了 ，恰恰 是卡在了大自然设下的巨大陷阱中 。
夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造 的难度，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键 ，以及不需要重组起始材料和中间体 。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成 的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓 是形象生动[5] [6] ：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发 ，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法。
他 的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。
「点击化学」 的工作 ，建立在严格 的实验标准上 ：
反应必须是模块化 ，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害 的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年 的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行 的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同 的分子 。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯 的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文 的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就 是莫滕·梅尔达尔 。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接 的联系。他反而 是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深的一位科学家 。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大 的分子库，囊括了数十万种不同 的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用 的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分 的化学构件 。过去的研发，生产三唑 的过程中，总是会产生大量的副产品 。而这个意外过程 ，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生 。
2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文 。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华 的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分 ，但不难发现 ，卡罗琳·贝尔托西排在首位 ，在“点击化学”构图中 ，她也在C位 。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的。
这便是所谓的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关 。
20世纪90年代 ，随着分子生物学 的爆发式发展，基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖 ，在当时却没有工具用来分析 。
当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间 。
后来，受到一位德国科学家 的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们 的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有 的东西都不敏感 ，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄 ，正是一种叠氮化物，点击化学 的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西 的研究成果已经 是划时代 的 ，但她依旧不满意，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想 。
就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度 的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年 ，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。
2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成） ，由此成为点击化学 的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤 的表面会形成聚糖 ，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物 。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护 。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译 ，看起来很晦涩难懂，但其实背后 是很朴素的原理 。一个 是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内 的运用 。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响 。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
