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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注 ？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖 、物理学奖 的高冷 ，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用 的某些药物 ，很有可能就来自他们 的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家） 。

　　一 、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关 。

　　1998年，已经是手性催化领军人物 的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成 的一个弊端 。

　　过去200年 ，人们主要在自然界植物 、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子 ，以用作药物 。

　　虽然相关药物 的工业化 ，让现代医学取得了巨大 的成功 。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建的难度也在指数级地上升 。

　　虽然有 的化学家 ， 的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子 ，但要实现工业化几乎不可能 。

　　有机催化 是一个复杂的过程，涉及到诸多 的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品 。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想 的产物 。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4] 。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就 的 ，经过三年 的沉淀 ，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学” ，实质上是通过链接各种小分子 ，来合成复杂的大分子 。

　　夏普莱斯之所以有这样 的构想 ，其实也是来自大自然 的启发 。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家 ，它通过少数的单体小构件 ，合成丰富多样 的复杂化合物 。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的 ，她总是会用一些精巧 的催化剂 ，利用复杂 的反应完成合成过程 ，人类 的技术比起来，实在 是太粗糙简单了 。

　　大自然 的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的 。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰 是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造 的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键 ，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂的化合物 。

　　其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定 的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成 的），然后再想一个方法把模块拼接起来 。

　　诺贝尔平台给三位化学家 的配图 ，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发 ，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展 的模块 ，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。

　　「点击化学」的工作，建立在严格 的实验标准上 ：

　　反应必须 是模块化 ，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害 的副产品

　　反应有很强 的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下 ，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年 的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应 是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同的分子 。

　　他认为这个反应的潜力是巨大 的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二 、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯 的直觉 是多么地敏锐 ，在他发表这篇论文 的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就 是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接 的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深 的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大 的分子库，囊括了数十万种不同的化合物 。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物 。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件 。过去的研发，生产三唑的过程中 ，总 是会产生大量的副产品。而这个意外过程 ，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文 。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应 。

　　三 、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分 ，但不难发现 ，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中 ，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键 的问题，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关 。

　　20世纪90年代 ，随着分子生物学 的爆发式发展 ，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。

　　然而位于蛋白质和细胞表面 ，发挥着重要作用 的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来 ，受到一位德国科学家的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们的结构 。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄 。

　　巧合是，这个最佳化学手柄 ，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖的结构 。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经 是划时代 的 ，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想 。

　　就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度 的方式 。

　　大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年 ，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成） ，由此成为点击化学 的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱 ，更是运用到了肿瘤领域 。

　　在肿瘤 的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物 。这种药物进入人体后 ，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护 。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。

　　不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」 的翻译 ，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素 的原理 。一个是如同卡扣般 的拼接 ，一个 是可以直接在人体内的运用 。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻 的领域 ，或许对人类未来还有更加深远的影响 。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

2022年多项指标下滑 房地产市场短期复苏承压******

　　1月17日，国家统计局发布2022年全年房地产开发投资与销售数据。尽管行业政策面释放宽松信号 ，但2022年多项房地产数据指标仍保持下探，其中全国房地产开发投资额同比降幅为10% ，罕见进入到两位数行列 。在业内人士看来，2022年房地产市场供需两端面临冲击和压力，数据指标持续恶化 ，市场短期复苏承压 。2023年供应端修复将晚于销售端，乐观情形下，2023年全年商品房销售面积同比或小幅增长，价格逐渐趋稳。

　　开发投资增速“跌”入两位数

　　2022年，全国房地产开发投资132895亿元 ，比上年下降10%；其中 ，住宅投资100646亿元 ，下降9.5% 。

　　2022年，房地产开发企业房屋施工面积904999万平方米，比上年下降7.2%。其中 ，住宅施工面积639696万平方米，下降7.3% 。房屋新开工面积120587万平方米，下降39.4%。其中，住宅新开工面积88135万平方米 ，下降39.8% 。房屋竣工面积86222万平方米，下降15%。其中，住宅竣工面积62539万平方米 ，下降14.3%。

　　从数据表现上来看，全国房地产开发投资增速2021年为4.4%，此后一路保持下探 ，2022年4月，该项指标进入负增长区间 。但也可以看到 ，12月单月投资、开工面积降幅略有收窄。

　　“2022年 ，全国房地产开发投资增速仍处于恶化状态，说明开发投资 的压力比较大 。”上海易居房地产研究院研究总监严跃进表示，目前改善开发投资指标 的总体思路 是清晰 的，尤其 是近期或发布资产负债表优化的21条方案 ，其将显著改善房企 的资金状况和开发投资预期 。

　　广东省城规院住房政策研究中心首席研究员李宇嘉表示，2022年开发投资下跌10% ，为年度最大跌幅 。上一次楼市开发投资承压还 是2015年去库存时期，彼时开发投资仍旧增长1% 。可见，2022年楼市 的压力是史无前例 的。拖累开发投资 的直接原因 ，就是前端 的土地出让和新开工，土地购置费和建筑工程 ，合计占据开发投资70%左右 的份额。2022年，土地出让下滑53.4% 、新开工下滑39.4%，都是年度最大 的跌幅 。

　　房地产市场“萎缩”成为常态，房企拿地 的积极性也受到抑制。2022年，全国房企土地购置面积同比增速为-53.4%。土地市场大体上下跌或萎缩了50%，若剔除城投等企业托底现象 ，相关数据表现会更糟。

　　中指研究院数据显示，2022年，TOP100企业拿地总额12975亿元，同比下降48.9% ，全年整体拿地低迷 。TOP100门槛值为48亿元，较上年同期下降24亿元 ，TOP100企业招拍挂权益拿地总额占全国300城土地出让金 的比例为35.3%。

　　商品房销售延续跌势

　　寒冬模式的开启 ，供需两端皆保持“观望” 。

　　在商品房销售和待售方面 ，2022年商品房销售面积135837万平方米，比上年下降24.3% ，其中住宅销售面积下降26.8%。商品房销售额133308亿元，下降26.7% ，其中住宅销售额下降28.3%。

　　2022年末 ，商品房待售面积56366万平方米，比上年增长10.5%。其中 ，住宅待售面积增长18.4% 。

　　“在多地疫情形势严峻、居民置业意愿较低 、居民收入预期未明显转好下，楼市活跃度恢复不明显 。”中指研究院指数事业部市场研究总监陈文静分析称，12月单月全国商品房销售面积和金额同比降幅较上月分别收窄1.7个和4.6个百分点 ，但累计情况来看，2022年全年累计同比降幅仍超两成 ，且降幅延续扩大态势。各区域销售面积累计同比降幅均扩大，其中西部、东北地区降幅较明显 ；销售金额方面 ，东部地区累计同比降幅较1-11月略有收窄，其余地区降幅扩大趋势未改。

　　严跃进则表示，当前房屋销售数据总体弱于预期 ，全年下跌近25%的水平，说明购房需求刺激面临阻力 。不过2023年要乐观看待此类数据，随着疫情过了高峰期，新一轮社会经济刺激工作会加速 ，购房市场势必有较好 的表现和转机。

　　供应端修复晚于销售端

　　对于未来市场走势，陈文静直言 ，2023年供应端修复将晚于销售端，新开工面积和房地产开发投资仍面临一定下行压力，新开工面积在销售恢复节奏较慢 、土地成交缩量、企业资金压力仍较大等因素影响下，预计难有明显改善；在“保交楼”资金推动下 ，房屋竣工或将得到改善 ，从而对房地产开发投资形成一定支撑 ，但企业拿地谨慎 、新开工继续缩量等导致开发投资下行态势难改 。

　　短期来看，需求端政策将进一步加快落实，符合条件的城市首套房贷利率有望下调，核心一二线城市政策空间不断释放，降低首付比例、降低房贷利率 、优化区域限购等政策或继续跟进 。据中指监测，近期北京 、上海、杭州等核心城市购房情绪有所修复，预计未来随着政策进一步优化及显效，更多核心城市市场信心有望回升。若各地政策执行到位 ，全国房地产市场最早或在二季度企稳，乐观情形下，2023年全年商品房销售面积同比或小幅增长 ，价格逐渐趋稳。

　　在李宇嘉看来 ，当前 的关键是稳定房价，房价不稳，不仅居民不愿意买房，金融机构也不愿意介入，不愿意参与收并购、纾困 。进一步讲 ，房企资金链也难以好转。近期政策加力很明显 ，包括利率不设下限对冲房价下跌预期，鼓励需求入市。2023年上半年，处于疫后休养生息 、修复预期 、稳定基本面的时期，预计量价还将继续下跌 ，但在2022年低基数 的基础上，跌幅或许收窄 。下半年 ，量价和预期将逐步企稳。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）